Reumatologia od A do Z

Leki biologiczne zawdzięczają swoją nazwę pochodzeniu. Wytwarzane są metodami biotechnologicznymi z wykorzystaniem inżynierii genetycznej i to odróżnia je od tradycyjnych farmaceutyków. Leczenie biologiczne jest stosowane na świecie od kilkudziesięciu lat. W Polsce staje się coraz popularniejszą metodą walki z chorobami nowotworowymi, nieswoistymi zapaleniami jelit, łuszczycą oraz z RZS.

Terapia lekami biologicznymi charakteryzuje się silnym działaniem na ludzki organizm. Jest to związane z bardzo dużą skutecznością w zwalczaniu objawów chorobowych. Zastosowanie leków biologicznych w leczeniu chorych z wczesnym zapaleniem stawów nie tylko zmnejsza nasilenie objawów, ale również w znaczący sposób zapobiega uszkodzeniu stawów. Zastosowane w późniejszym etapie choroby redukują ból i powstrzymują jej dalszy rozwój.

Zalety leków biologicznych

• Umożliwią zmniejszenie dawek innych leków, np. steroidów, które wcześniej były stosowane w leczeniu RZS.
• Dzięki szybkim efektom i poprawie zdrowia skrócą okres hospitalizacji.
• Mogą pozwolić uniknąć leczenia chirurgicznego, zapobiegając postępującej deformacji stawów.
• Przedłużą okresy remisji choroby.
• Poprawią jakość życia.

Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu terapii biologicznej lekarz zawsze powinien omówić z pacjentem wszelkie aspekty „za” i „przeciw”. Leki biologiczne, podobnie jak inne leki, oprócz korzystnego wpływu na przebieg choroby mają także działania niepożądane. Działania te jednak nie zawsze muszą wystąpić.Warto wiedzieć, że istnieją także pewne przeciwwskazania do stosowania leków biologicznych.

Otóż przed podjęciem decyzji o włączeniu leczenia biologicznego konieczne jest wykluczenie czynnego i utajonego zakażenia gruźlicą. Osoby objęte terapią, w przypadku wystąpienia objawów, powinny natychmiast zgłosić się do lekarza.

Należy też szczególnie starannie rozważyć stosowanie leków biologicznych u osób z niewydolnością krążenia, niektórymi chorobami układu nerwowego, (np. stwardnienie rozsiane) oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Po wykluczeniu przeciwwskazań lekarz może zastosować terapię biologiczną na różnych etapach reumatoidalnego zapalenia stawów.

Należy pamiętać, żeby przekazać lekarzowi wszystkie, nawet pozornie nieistotne szczegóły, dotyczące zdrowia i przebytych chorób oraz na bieżąco informować go o samopoczuciu i ewentualnie pojawiających się dolegliwościach.

Początek choroby jest ostry, pojawia się gorączka utrzymująca się przynajmniej przez 2 tygodnie. Często pojawia się plamisto – grudkowa wysypka o różowym zabarwieniu współistniejąca z gorączką. Może też się pojawić rumień wielopostaciowy. Węzły chłonne i śledziona są powiększone. Dochodzi także do zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, zapalenia otrzewnej i opłucnej. Przy ciężkim stanie ogólnym pacjenta może dojść nawet do zgonu.

Na początku choroby objawy ze strony stawów mogą wogóle nie występować lub są słabo wyrażone. Stopniowo dochodzi do zapalenia głównie stawów kolanowych, nadgarstkowych, skokowych oraz śródręczno – paliczkowych i śródstopno – paliczkowych. Może dojść do destrukcji kości, zahamowania wzrostu i zahamowania rozwoju żuchwy.

Choroba przebiega z okresami zaostrzeń i remisji, często wieloletniej. Może się pojawiać także u osób dorosłych w trzeciej dekadzie życia jako kolejny rzut. W okresach zaostrzeń stwierdza się wzrost OB, dużą leukocytozę, niedokrwistość niedobarwliwą. Nie stwierdza się natomiast czynnika reumatoidalnego ani przeciwciał przeciwjądrowych. W badaniu radiologicznym zmiany są podobne jak w rzs u dorosłych, mogą zajmować stawy małe rąk i stóp oraz stawy duże. Objawem wczesnym i odmiennym od rzs jest odczyn okostnowy, występujący wzdłuż trzonów paliczków bliższych rąk, w kościach śródręcza i śródstopia. Pojawiają się także zrosty kostne, zaburzenia wzrostu, przerost i zniekształcenie nasad, a w obrębie kręgosłupa zmiany zapalne prowadzą do zrostów w stawach międzywyrostkowych.

Rozpoznanie jest trudne, należy różnicować chorobę z chorobami zakaźnymi wieku dziecięcego, posocznicą i chorobami hematologicznymi. Leczenie polega na podawaniu NLPZ, a w cięższych przypadkach glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych.

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów powinno być procesem  złożonym z leczenia farmakologicznego połączonego z leczeniem operacyjnym, kinezyterapią, fizykoterapią i psychoterapią. W momencie rozpoznania należy poinformować pacjenta o postępującym charakterze choroby i że leczenie może ten proces tylko spowolnić, a nie uleczyć. Należy ułatwic pacjentowi zmianę pracy i wyuczenie nowego zawodu, a w przypadku zmian bardziej zaawansowanych – przejście na rentę.

Celem leczenia jest opanowanie procesu zapalnego i zapobieganie uszkodzeniu tkanek i kalectwu. W zależności od początkowych objawów wyróżnia się postać łagodną  i agresywną RZS:

• postac łagodna – występuje u 50-60% chorych, sztywność poranna trwa do 1 h, obrzęknięte są pojedyncze stawy, nie pojawiaja się guzki reumatoidalne, OB i CRP są mniejsze niz 1,5-krotna wartość prawidłowa; zaczynamy leczenie od NLPZ, a potem wprowadzamy leki modyfikujące proces zapalny
• postac agresywna – występuje u 40-50% chorych, zajęte są liczne stawy, pojawiają się guzki reumatoidalne, OB i CRP oraz RF są znacznie podwyższone; należy wcześnie włączyć leki modyfikujące proces zapalny.

Leki:

• chlorodina – lek z wyboru we wczesny okresie choroby o łagodnym przebiegu, 1 x 250 mg przed snem,
• sulfasalazyna – lek z wyboru we wczesnym okresie choroby o łagodnym przebiegu; dawka rosnąca 0,5-3 g/24 h przez kilka miesięcy; należy dodatkowo podawać kwas foliowy,
• metotreksat – w przypadkach o ciężkim przebiegu lub agresywnym początku; dawka 1 x 7,5 mg/tydzień, zawsze w ten sam dzień tygodnia, przez kilkanaście miesięcy; należy dodatkowo podawać kwas foliowy,
• związki złota – dawka 1 x 20-50 mg i.m./tydzień do dawki 1,5g, nastepnie co dwa, a potem 4 tygodnie,
• azatiopryna - w przypadkach o ciężkim przebiegu, dawka 2-2,5 mg/kg m.c./24 h, nawet przez kilka lat,
• cyklofosfamid – w przypadku choroby o dużej aktywności, dawka1-3 mg/kg m.c./24 h p.o.lub 100-200 mg/24 h i.v.,
• cyklosporyna – w przypadkach  o ciężkim przebiegu, dawka 2,5-5 mg/kg m.c./24 h
• glikokortykosteroidy – w początkowym okresie stosowania leków modyfikujących, prednizon w dawce 7,5-12,5 mg/24 h p.o. w godzinach rannych, starając się stosować go jak najkrócej,
• leflunomid – podobnie do metotreksatu,
• “leki biologiczne” – etanercept, infliksimab, adalimumab; gdy leki modyfikujące proces zapalny nie są skuteczne,
• leki dodatkowe – preparaty żelaza, kwas foliowy, leki przeciwgrzybicze (zapobiegawczo w leczeniu glikokortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi.

Fizykoterapia – ciepłolecznictwo, krioterapia, elektrolecznictwo, magnetoterapia, jonoforeza, masaże.

Dodatkowe formy leczenia – zabiebi operacyjne, psychoterapia.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne stanowią liczną grupę związków o działaniu przeciwgorączkowym, przeciwbólowym i przeciwzapalnym, w większości także zmniejszające agregację płytek krwi. Ich działanie polega na hamowaniu aktywności enzymów biorących udział w przemianie kwasu arachidonowego tzn. cyklooksygenazy 1 (COX-1), cyklooksygenazy 2 (COX-2) i lipooksygenazy. Wpływają także na aktywność neutrofili podczas fagocytozy.

NLPZ mają dużo działań nieporządanych, szczególnie niekorzystnie działają na przewód pokarmowy. Szczególnie narażone są osoby powyżej 60 roku życia, osoby, u których już wcześniej zdiagnozowano chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy, osoby stosujące leki przeciwzakrzepowe, glikokortykosteroidy, a także osoby palące papierosy i nadużywające alkoholu. Jako środki ochronne podaje się inhibitory pompy protonowej np. omeprazol.

Działania niepożądane

• przewód pokarmowy – zapalenie błony śluzowej żołądka i przełyku, choroba wrzodowa, perforacje, krwawienia, zaburzenia wchłaniania
• nerki – zmniejszenie filtracji nerkowej z mocznicą, śródmiąższowe zapalenie nerek z zespołem mocznicowym
• ośrodkowy układ nerwowy – bóle, zawroty głowy, szumy w uszach, jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, depresja, zaburzenia osobowości
• elementy morfotyczne krwi - leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna
• układ krzepnięcia – zmniejszenie zdolności agregacji płytek, obniżenie syntezy czynników VII i IX
• skóra – rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka
• alergie – napady astmy oskrzelowej, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy
• wątroba – rzadko ciężkie uszkodzenie miąższu, często wzrost aktywności enzymów
• ciąża – ryzyko krwawienia, opóźniony i przedłużony poród, zamknięcie przewodu tętniczego przed porodem, nadciśnienie płucne u noworodków
• inne – wzrost stężenia sodu i potasu, nadciśnienie

Podział NLPZ – w zależności od siły działania na COX-1 i COX-2:

• pochodne kwasu salicylowego
• pochodne kwasu octowego
• pochodne kwasu propionowego
• pochodne pirazolu
• pochodne benzotiazyny
• pochodne naftyloketonów
• koksyby

Pierwsze zmainy radiologiczne pojawiają się z reguły w stawach rąk i stóp. W stawach dużych zmiany pojawiają się później. W kręgosłupie objawy radiologiczne są ograniczone do odcinka szyjnego.

W początkowym okresie w rękach i stopach obserwuje się przystawowy zanik kostny i obrzęk tkanek miękkich. Po 3-6 miesiącach można zaobserwować zwężenie szpary stawowej oraz nadżerki i geody (zagłębienia kostne). Stawy międzypaliczkowe dalsze są z reguły wolne od zmian. Początkowo zmiany są asymetryczne, ale w miarę rozwoju choroby pojawia się obraz symetryczny, charakterystyczny dla RZS. W stawach dużych zmiany są podobne jak w rękach i stopach. W kręgosłupie szyjnym proces zapalny prowadzi najczęściej do podwichnięcia zęba obrotnika (C2), a czasem jego wciśnięcia do otworu wielkiego czaszki, co może dawać objawy neurologiczne.

W badaniach laboratoryjnych u połowy chorych stwierdza się niedokrwistość, najczęściej niedobarwliwą. Obniżone jest także stężenie żelaza. W okresach zaostrzeń niedokrwistość narasta, rośnie również OB i stężenie białek ostrej fazy. Istotne znaczenie ma wykrycie w surowicy czynnika reumatoidalnego klasy IgM. Przy wyniku dodatnim rozpoznaje się serologicznie dodatnią postać choroby, a wynik ujemny jest podstawą do rozpoznania serologicznie ujemnej postaci. U 30% chorych wykrywa się przeciwciała przeciwjądrowe. Podwyższone jest stężenie płytek krwi.

Płyn stawowy również wykazuje cechy zapalenia. 

Początek reumatoidalnego zapalenia stawów jest powolny. Pojawiają się stany podgorączkowe, pobolewania stawów i mięśni, parestezje, utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała. Rzadziej RZS  rozpoczyna się ostrym zapalneniem jednego lub kilku stawów.

Pierwotne zmiany zapalne lokalizują się zwykle w stawach nadgarstkowych, śródręcznopaliczkowych i międzypaliczkowych bliższych. Rzadziej choroba zaczyna się w stawach stóp i w stawach dużych. Zajęte stawy są obrzęknięte, bolesne przy ucisku i ruchu, mają ograniczoną ruchomość. Dodatkowo pacjenci skarżą się na sztywność poranną stawów. Czas trwania sztywności jest proporcjonalny do stopnia nasilenia procesu zapalnego. Zmiany najczęściej obejmują stawy jednoimienne.

Proces zapalny może obejmować również tkanki okołostawowe. Spostrzega się zanik mięśni, początkowo międzykostnych rąk i czworogłowych ud, później zanik uogólniony. U 10% chorych pojaqwiają się guzki reumatoidalne (martwica włóknikowata otoczona warstwą fibroblastów i tkanką łączną z limfocytami i plazmocytami), umiejscowione z reguły w okolicach stawów narażonych na ucisk – głównie łokciowych, a u osób leżących w okolicy potylicznej i nad wyrostkami kolczystymi kręgów.

Zmiany zapalne często obejmują narząd wzroku. Prowadzą do zapalenia nadtwardówki, czasem twardówki, co może powodować utratę lub upośledzenie wzroku. Czasem zapalenie  jest wykrywane w sercu (najczęściej w osierdziu), gdzie pojawiają się także guzki reumatoidalne, oraz w opłucnej. Skóra u chorych na RZS staje się chłodna, wilgotna i ścieńczała, co jest szczególnie wyraźne w obrębie rąk.  Zapalenie ścian naczyń powoduje zasinienie i zaburzenie ukrwienia obszarów przez nie zaopatrywanych. Węzły chłonne są często powiększone, czasem dochodzi także do powiększenia śledziony. Ziarnina reumatoidalna może również uciskać na nerwy obwodowe, powodując objawy neurologiczne.

RZS przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. Stopniowo doczodzi do zniekształceń, najbardziej charakterystycznych w stawach rąk. Są to przeprosty, podwichnięcia, odgięcie palców w stronę łokciową i inne. Natomiast zajęcie stawów biodrowych i kolanowych może prowadzić do kalectwa i niemożliwości chodzenia. W stawach tych zmiany są najczęściej symetryczne.

Jest to przewlekły i postępujący proces zapalny. Rozpoczyna się w błonie maziowej stawów i prowadzi do niszczenia tkanek stawowych, zniekształceń i upośledzenia czynności ruchów w stawach. W przebiegu choroby może dojść do zmian w wielu układach i narządach np. naczyniach, płucach, gałce ocznej. Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) występuje dwa razy częściej u kobiet. Pierwsze objawy pojawiają się najczęściej w piątej dekadzie życia, rzadziej w czwartej lub trzeciej dekadzie, mogą jednak występować w każdym wieku.

Nie udało się dotychczas poznać przyczyny rzs. Istotną rolę w zapoczątkowaniu procesu chorobowego przypisuje się czynnikowi genetycznemu. O wpływie takiego czynnika może świadczyć zwiększona częstotliwość występowania u chorych na rzs i u członków ich rodzin antygenów zgodności tkankowej klasy II (HLA-DR4 i DR1). Dodatkowo naukowcy podejrzewają, że na rozwój choroby ma także wpływ czynnik zakaźny, który byłby odpowiedzialny zarówno za zapoczątkowanie jak i podsycanie procesu autoimmunizacji prowadzącego do zapalenia błony maziowej.Bardzo trudno to jednak udowodnić, ponieważ nawet w chorobach, w któych dochodzi do zakażenia znanymi drobnoustrojami (np. reaktywne zapalenie stawów) nieznany jest mechanizm powstawania zmian zapalnych w tych chorobach.

Najczęściej wytwarzane przeciwciała w tej chorobie to przeciwciała przeciw IgG. Nazywamy je wspólną nazwą – “czynnik reumatoidalny”. Czynnikl ten wywołuje wielką kaskadę procesów, które prowadzą do uwalniania mediatorów procesu zapalnego. Procesy wywołują w efekcie dolegliwości bólowe i upośledzenie czynności ruchowej stawów, stopniowo prowadząc do zniszczenia ich struktury.

Czynnikiem wyzwalającym bezpośrednio objawy choroby bywa często czynnik, który dodatkowo obciąża ustrój, jak przebyty poród, znaczny wysiłek fizyczny, stres, uraz czy zakażenie.

Autoimmunizacja jest to zdolność organizmu do reagowania z własnymi antygenami, rozwijająca się w wyniku utraty tolerancji immunologicznej na te antygeny. Czynniki, które doprowadzają do zniszczenia tolerancji są nieznane. Czasami do autoimmunizacji dochodzi pod wpływem zakażeń, w których przebiegu powstają przeciwciała reagujące z antygenami drobnoustrojów oraz z własnymi składnikami zakażonego ustroju.Wpływ na powstanie autoimmunizacji mają również czynniki genetyczne.

Dowodem udziału zjawisk autoimmunizacji w patogenezie niektórych chorób reumatycznych jest obecność w surowicy przeciwciał przeciwko własnym antygenom. Klasycznym przykładem takich chorób jest toczeń rumieniowaty układowy, w którego przebiegu biorą udział przeciwciała przeciwko wielu antygenom jąder komórkowych. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów  duże znaczenie mają przeciwciała przeciwglobulinowe, czyli tzw. “czynnik reumatoidalny”. Wiele przeciwciał odkrywa się z dużą częstością, jednak nie zawsze wiadomo, czy odgrywają one rolę patogenną, czy są może wynikiem zjawisk zachodzących w ustroju (np. przeciwciała przeciw kolagenowi i produktom jego degradacji, przeciwciała przeciwkeratynowe). Niektóre przeciwciała występują w określonych jednostkach chorobowych znacznie częściej od innych – określamy je jako “markery” (znaczniki) diagnostyczne tych chorób.

Zostały stworzone dwa podziały chorób reumatycznych. Pierwszy podział jest oparty na patogenezie chorób łącznotkankowych, drugi – na podstawie częstości ich występowania.

Pierwszy podział:

1. Uogólnione choroby tkanki łącznej.
2. Zapalenia stawów z zajęciem stawów kręgosłupa
3. Choroba zwyrodnieniowa stawów
4. Zespoły chorobowe związane z czynnikami zakaźnymi
5. Choroby wywołane czynnikami metabolicznymi i hormonalnymi
6. Nowotwory
7. Zaburzenia “naczyniowo-nerwowe”
8. Choroby kości i chrząstek
9. Zmiany okołostawowe
10. Zmainy w stawach w przebiegu różnych zespołów chorobowych.

Drugi podział:

1. Bóle okolicy krzyżowo-lędźwiowej
2. Umiejscowione choroby tkanek miękkich okołostawowych
3. Choroba zwyrodnieniowa stawów  i związane z nią zespoły chorobowe
4. Zapalne choroby stawów:

• RZS i związane nim zespoły chorobowe
• młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów
• zapalenie stawów z zajęciem stawów kręgosłupa (”spondyloartropatie seronegatywne”)
• zapalenia stawów wywołane przez kryształy
• układowe choroby tkanki łącznej
• zapalenia stawów wywołane przez drobnoustroje

Pełnią szczególną rolę w chorobach tkanki łącznej

TNF-alfa

Jest wytwarzana pod wpływem stymulacji przez endotoksyny, wirusy i inne cytokiny. Ma duze znaczenie w patogenezie chorób reumatycznych. Indukuje ona tworzenie kolagenazy i prostaglandyny E2 w obrębie fibroblastów błony maziowej, indukuje uwalnianie IL-1, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, przyczynia się także do uszkodzenia mięśni. Hamuje syntezę proteoglikanów w chrząstce i zwiększa resorpcję tkanki kostnej przez aktywację osteoblastów.

IL-1

Wywiera działanie miejscowe i ogólne. Działanie ogólne powoduje wzrost ciepłoty ciała, uszkodzenie mięśni i indukcję wytwarzania białek ostrej fazy przez wątrobę. Natomiast w miejscu zapalenia ułatwia ona ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, indukuje chemotaksję neutrofili, monocytów i limfocytów do jamy stawowej. Może także przyczyniać się do niszczenia powierzchni stawowych przez zwiększanie produkcji kolagenazy i prostaglandyny E2.

IL-6

Stymuluje ona limfocyty B, zwiększając miejscowe wytwarzanie przeciwciał, w tym czynnika reumatoidalnego. Indukuje również wytwarzanie białek ostrej fazy przez wątrobę. Jej duże stężenie stwierdza się u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (rzs).

IL-8

Jest to rodzina czynników chemotaktycznych. Jest odpowiedzialna m. in. za napływ licznych neutrofili do stawów w procesie zapalnym.